Austausch des verordneten Ciclosporin-Präparates durch Generikum ab April 2008 wahrscheinlicher

Am 1. April 2008 tritt der neue Rahmenvertrag zwischen den Spitzenverbänden der Gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) und dem deutschen Apothekerverband in Kraft. Diese Neufassung des Rahmenvertrages sieht vor, dass alle (1) Medikamente, sobald der Arzt nicht das Aut-Idem(2) Kreuz gesetzt hat, durch den Apotheker ausgetauscht werden müssen, sofern ein preisgünstigeres, wirkstoffgleiches Präparat mit der gleichen Wirkstärke und der gleichen Packungsgröße (= Generikum) zur Verfügung steht.

Was bedeutet dies für transplantierte Patienten?

Als einziger Wirkstoff der Immunsuppressiva ist derzeit in Deutschland Ciclosporin als Generikum erhältlich. Der Wirkstoff Ciclosporin ist bei den meisten Patienten die Basis zur Vorbeugung und zur Behandlung von Abstoßungsreaktionen des transplantierten Organs. In der Geschichte der Transplantation gilt die Entwicklung von Ciclosporin als Durchbruch und Meilenstein. Seit Mitte der 1990er Jahre gibt es eine Zubereitungsform (Formulierung) mit besseren Hilfsstoffen. Hier ist die aktive Substanz Ciclosporin sehr fein in einer homogenen Lösung verteilt. Die Aufnahme und Verfügbarkeit von Ciclosporin im Körper wird damit verbessert (Resorptionsverhalten). Blutkonzentrationen sind aus diesem Grunde weniger schwankend und besser voraussehbar. Mit dieser optimierten Zubereitungsform konnte die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin erhöht werden, d.h. der Wirkstoff wird in dieser Form schneller vom Körper aufgenommen und kann gleichmäßig seine Wirkung entfalten. Auch der Einfluss der Nahrung konnte stark verringert werden. Das ist bei einer Substanz wie Ciclosporin von großer Bedeutung, denn es handelt sich um einen so genannten dosiskritischen Wirkstoff mit einem engen therapeutischen Fenster. Etwas zu wenig oder ein bisschen zu viel kann erhebliche Auswirkungen haben: Wird zu gering dosiert oder das Ciclosporin nicht ausreichend vom Körper aufgenommen, besteht die Gefahr, dass das transplantierte Organ verloren geht; ein Zuviel an Ciclosporin kann wiederum unerwünschte Wirkungen verursachen, die u. a. auch das Transplantat schädigen können. Seit einigen Jahren sind Ciclosporin-Generika auf dem Markt und z. T. auch in Deutschland erhältlich. Ciclosporin-Generika zeigen ein anderes Resorptionsverhalten(3) als das Originalpräparat. Diese Generika weisen z. T. mehr die Eigenschaften des alten Ciclosporin-Präparates auf. Beispielsweise ist bei einem Generikum die AUC(4) – das ist der wichtigste Parameter zur Messung der Bioverfügbarkeit – laut den Zulassungsdaten im Durchschnitt um ca. 10 % geringer. Das Problem wird sich mit der zu erwartenden Zulassung weiterer Generika noch zuspitzen. Der Gesetzgeber schreibt nämlich nicht vor, dass die Austauschbarkeit verschiedener Generika untersucht werden muss. Wenn also ein Generikum im Durchschnitt eine geringere Bioverfügbarkeit aufweist als das Original und bei einem zweiten Nachahmerpräparat die Bioverfügbarkeit höher ist, kann das ganz erhebliche Auswirkungen auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit haben – und damit das neue Organ und die Gesundheit der Patienten gefährden. Ein unkontrollierter Austausch von Ciclosporin durch den Apotheker kann somit schwerwiegende Konsequenzen für den Patienten haben. Beachtet man die Packungsbeilage der auf dem Markt erhältlichen Ciclosporin-Generika, wird hier darauf hingewiesen, dass eine Umstellung von einem ciclosporinhaltigen Arzneimittel auf ein anderes Ciclosporin nur ein erfahrener Arzt vornehmen sollte, da vermehrte Blutspiegelmessungen vorgenommen werden müssen sowie evtl. eine Dosisanpassung erfolgen muss.

Wie können Patienten vor dem unkontrollierten Austauschs der Ciclosporin-Präparate geschützt werden?

Die einzige Möglichkeit zur Nicht-Austauschbarkeit ist das Setzen des Aut-Idem Kreuzes auf dem Verordnungsrezept. Wenn man gemeinsam mit dem Arzt bei jeder Verordnung auf das Kreuzchen achtet, sichert dies wie gewohnt die gewünschte Ciclosporin-Therapie.

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1) Bis zum 1. April 2008 lag den Apothekern eine Liste vor, auf welcher die Wirkstoffe verzeichnet waren, bei denen der Austausch der Präparate mit Generika erlaubt war. Ciclosporin war in dieser Liste nicht verzeichnet und somit durfte das verordnete ciclosporinhaltige Arzneimittel nicht mit einem wirkstoffgleichen Präparat ausgetauscht werden.

2) Aut idem ist lateinisch und bedeutet "das gleiche". Auf jedem Rezept befindet sich ein "Aut idem Kästchen". Sobald der Arzt auf dem Rezept Aut idem ankreuzt, muss die Apotheke das Original Präparat abgeben.

3) Unter Resorptionsverhalten versteht man die Aufnahme und Verfügbarkeit eines Stoffes im Körper.

4) AUC steht für "area under the curve" und ist eine Kenngröße zur Messung der Bioverfügbarkeit eines Präparates

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Ergänzend zur vorangegangenen Information veröffentlichen wir mit Einverständnis von

Herrn Prof. Dr. Bernhard Krämer, dem Generalsekretär der Deutschen TransplantationsGesellschaft (DTG), seine Mitteilung zum gleichen Thema an die Mitglieder der DTG von Ende März 2008:

Rahmenvertrag zur Arzneimittelversorgung gemäß § 129 / betrifft auch Ciclosporin A

Sehr geehrte Mitglieder der DTG,

von einem niedergelassenen Kollegen wurde ich auf eine Problematik hingewiesen, die den Transplantationsbereich besonders trifft. Die GKV-Spitzenverbände und der Deutsche Apothekerverband (DAV) haben sich auf eine Neufassung des Rahmenvertrages zur Arzneimittelversorgung gemäß § 129 SGB V geeinigt. Die Neuregelungen betreffen die Aut-idem-Substitution und die Abgabe von Importarzneimitteln. Der Rahmenvertrag legt zur Aut-idem-Abgabe fest, dass wie gehabt das Vorliegen der gleichen Wirkstärke und Packungsgröße sowie des gleichen Wirkstoffes und Indikationsbereiches Voraussetzung für eine Substitution sein müssen.

Als gleicher Wirkstoff gelten dabei die verschiedenen Salze, Ester, Isomere, Mischungen von Isomeren, Komplexe und Derivate eines Wirkstoffes, es sei denn, dass sich ihre Eigenschaften nach wissenschaftlichen Erkenntnissen erheblich hinsichtlich der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit unterscheiden.

Besonders bemerkenswert ist, dass entsprechend der gesetzlichen Regelung klargestellt wurde, dass Arzneimittel mit gleichen Darreichungsformen immer substituiert werden, d.h. auch dann, wenn der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) keine Hinweise zu austauschbaren Darreichungsformen gegeben hat. Das würde z.B. auch auf Ciclosporin A zutreffen, d.h. wenn nicht aut idem angekreuzt wird muss eine Substitution durch eines der am Markt vorhandenen Generika erfolgen ohne, dass der Arzt weiß welches der Generika abgegeben wird (bisher u.a. Cicloral und Ciclosporin 1A Pharma; allerdings werden in diesem Jahr noch mehrere weitere Generika u.a. von IVAX auf den Markt kommen). Der geänderte Rahmenvertrag soll zum 1. April 2008 in Kraft treten.

Der Einsatz von generischen Cyclosporinen, insbesondere noch verstärkt durch unkontrollierten Wechsel zwischen unterschiedlichen Generika, bedeutet einen medizinischen Rückschritt, gefährdet das transplantierte Organ und ist zudem nicht als kosteneffizient (vermehrt notwendige Kontrollen, teilweise höhere Dosierung) anzusehen.

Die Fachinformationen der derzeit auf dem Markt verfügbaren generischen Ciclosporine empfehlen für das Anwendungsgebiet Transplantation eine 1:1 Umstellung. Da es zu einem klinisch relevanten Anstieg, bzw. zu einer Verminderung der Bioverfügbarkeit des generischen Ciclosporins (z.B. Cicloral Hexal) kommen kann, müssen die Minimalblutspiegel innerhalb von 4 - 7 Tagen nach Umstellung kontrolliert werden. Die Umstellung auf ein anderes ciclosporinhaltiges Arzneimittel sollte also immer unter ärztlicher Kontrolle erfolgen. Noch weiter kompliziert wird diese Problematik durch die Tatsache, dass in Deutschland bald 5 generische Ciclosporine auf dem Markt verfügbar sein werden. Diese Generika erfüllen nach Untersuchungen aus der Regensburger Pharmakologie teilweise nicht die Kriterien für Bioäquivalenz, sind in der Regel schlechter bioverfügbar (damit geht der theoretische Preisvorteil wegen der notwendigen höheren Dosierung in der Regel verloren) und zeigen eine deutliche Nahrungsabhängigkeit (Kees et al. Transplant Proc 36, 3234-3238, 2004, Kees et al. Ther Drug Monit 28, 312-320, 2006; Kees et al. Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 375, 393-399, 2007).

Somit ist die sich zum 1.4.2008 ergebende Situation inakzeptabel. Falls Sie weiterhin den Einsatz von Sandimmun Optoral bei Ihren Transplantierten wünschen, müssen Sie Sandimmun Optoral verordnen und aut idem ankreuzen und sollten diese Problematik auch Ihren Mitarbeitern kommunizieren.

Sollten Sie sich jedoch für den Einsatz eines generischen Ciclosporins entschieden haben, müssen Sie ebenfalls aut idem ankreuzen, um sicherzustellen, dass Ihr Patient das gewünschte Ciclosporin-Generikum (und nicht ein anderes Generikum) erhält.

Mit freundlichen Grüßen

Prof. Dr. Bernhard Krämer

Generalsekretär

Deutsche TransplantationsGesellschaft (DTG)

Marion Schlauderer

DTG-Sekretariat Prof. Krämer

Tel. (0941) 944-7324

Fax (0941) 944-7197

E-Mail: dtg.sekretariat@klinik.uni-regensburg.de

Der Rahmenvertrag und die o.g. Texte stehen hier für Sie als PDF-Files zum Download bereit:

Rahmenvertrag

Austausch des verordneten Ciclosporin-Präparates

DTG-Mitteilung

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